Образование витамина Д в организме и механизм его действия

11.07.2021 @pediatrics_rus Нет комментариев

Витамин Д – важнейший витамин, который необходим для здоровья костей.

Образование витамина Д в коже

Витамин Д образуется в коже под действием ультрафиолетовых лучей (УФВ). Предшественником витамина Д является 7-дегидрохолестерол или провитамин Д. 7-дегидрохолестерол в большом количестве содержится в мембранах корнеоцитов, расположенных в базальном и шиповатом слоях эпидермиса и фибробластах [1].

Под действием ультрафиолетовых лучей — фотонов с длиной волны 290—315 нм — происходит фотолиз 7-дегидрохолестерола. В результате реакции образуется превитамин Д. Превитамин Д обладает нестойкой структурой и быстро — в течение 48 часов — превращается в витамин Д [2,3].

50% образованного превитамина Д превращается в витамин Д в течение 2 часов [2]. Полное превращение превитамина в витамин происходит в течение 8 часов [4].

После образования витамин Д уже отличается по структуре и свойствам от своих предшественников и может легко покидать клеточную мембрану корнеоцитов и выходить в межклеточное пространство, где он легко проникает в кровеносное русло и связывается с белками плазмы крови [2]. Переход в сосудистое русло занимает около 2 часов [4]. Витамин Д, синтезированный в коже, связывается со связывающим белком на 100%, витамин Д, поступающий с пищей — только на 60%, остальная часть становится составной частью липопротеинов [5]. Следовательно, витамин Д, синтезированный в коже, имеет более длительный период полужизни и длительные эффекты в организме.

Сколько витамина Д образуется?

Под действием ультрафиолетовых лучей в коже из 7-дегидрохолестерола образуется не только превитамин Д (не более 10—15% от всего 7-дегидрохолестерола) [6], но и ряд других неактивных метаболитов — люмистерол и тахистерол. Метаболиты образуются при воздействии УФВ на превитамин Д, до его конвертации в витамин Д. Кроме того, при длительном воздействии солнца или любого другого источника ультрафиолетовых лучей спектра В вновь синтезированный витамин Д, не успевший попасть в кровяное русло, подвергается дальнейшим превращениям. В результате образуются супрастерол и трансвитамин Д, которые также являются неактивными метаболитами витамина Д [2]. Превращение превитамина в витамин происходит при тепловом воздействии УФ лучей [6,7].

Следовательно, в коже происходит не только синтез витамина Д, но и его фотодеградация, что препятствует его избыточному образованию и последующей интоксикации. То есть при длительном воздействии ультрафиолетового излучения невозможно получить избыток витамина Д в организме [6].

Продукты фотодеградации не обладают биологической активностью и не влияют на минеральный обмен, но участвуют в регуляции клеток эпителия [4].

Для синтеза достаточного количества витамина Д в коже достаточно нахождение на солнце в течение 5—15 минут в период с 10.00 до 15.00 не менее двух раз в неделю [2,8].

Активация витамина Д

Вновь образованный в коже и поступивший с пищей витамин Д обладает крайне малой биологической активностью и для взаимодействия с клетками нуждается в дальнейшем преобразовании.

Первый этап преобразования — активации — происходит в клетках печени, куда витамин Д, связанный с белками плазмы, а именно связанный с витамин-Д-связывающим белком или альбумином, поступает с током крови. В гепатоцитах происходит реакция гидроксилирования при участии фермента 25-гидролазы, расположенной на внутренней мембране митохондрий — митохондриальной гидролазы — CYP27А1 и 25-гидролазы, расположенной в эндоплазматическом ретикулуме клетки — микросомальной гидролазы — CYP2R1. Для протекания реакции необходим кислород и магний. В результате биохимической реакции образуется 25-гидрокси-витамин Д — 25(ОН)Д [9]. 25(ОН)Д или кальцидиол может храниться в гепатоцитах [10].

Установлено, что микросомальная гидролаза преимущественно активирует витамин Д, синтезированный в коже, а митохондриальная гидролаза активирует витамин Д, поступающий в составе лекарственных или биологически активных препаратов [9].

Ферменты семейства СУР расположены не только в клетках печени, но и в других тканях организма. Они также могут участвовать в реакциях гидроксилирования витамина Д, однако их вклад в общее количество 25(ОН)Д небольшой [11].

Второй этап активации витамина Д, точнее, активации 25(ОН)Д, происходит в почках – в клетках проксимальных канальцев. Переносимый с током крови из печени 25(ОН)Д, связанный с витамин-Д-связывающим белком фильтруется в почках и поступает в первичную мочу, а оттуда после взаимодействия с белками клеточной мембраны клеток почечного эпителия — мегалином и кубулином — проникает в клетку. Благодаря этому взаимодействию, потерь витамина Д с мочой не происходит [12].

В клетках почечного эпителия витамин-Д-связывающий белок подвергается деградации в лизосомах, а 25(ОН)Д — дальнейшему гидроксилированию ферментом 1,25-гидролазой — CYP27В1 или деактивации [12]. После гидроксилирования образованный 1,25(ОН)2Д покидает клетку и уже готов к взаимодействию со своими клетками-мишенями.

25-гидроксилаза и 1,25-гидроксилаза принадлежат к семейству цитохромов Р450 и кодируются генами семейства CYP.

Учёные обнаружили, что 1,25-гидроксилаза присутствует не только в клетках проксимальных почечных канальцах, она также определяется в других клетках почек — эпителии дистальных канальцев, собирательных трубочек и ещё в более чем 30 тканях организма: коже, молочной железе, плаценте, лимфоидной ткани и пр. Предполагается, что там фермент необходим для обеспечения локальных аутокринных процессов активации витамина Д [1,13].

Ренальная 1,25-гидролаза участвует в образовании активной формы витамина Д – 1,25(ОН)2Д, и её активность зависит от концентрации кальция и фосфора в крови и находится под строгим гормональным контролем. Активность экстраренальной 1,25-гидролазы мало зависит от влияния гормонов и имеет собственную систему регуляции, к сожалению, до конца ещё неизученную [9].

Для ферментов, участвующих в активации витамина Д уже определены аминокислотная последовательность и пространственная структура, но до сих пор неизвестен полный механизм их активации и действия [2].

Описанные изменения связаны с витамином Д, синтезированным в коже, а как насчёт витамина Д, который поступает с пищей или лекарствами?

Вне зависимости от происхождения витамина, который поступает в организм — животного или растительного — он всасывается в тонком кишечнике подобно липидам и в составе хиломикронов попадает в лимфатическую систему, затем в кровеносную и в итоге поступает в печень, где происходит его гидроксилирование – превращение в 25(ОН)Д. Дальнейшая судьба 25(ОН)Д — активация в почках.

Механизм действия витамина Д

Активной формой витамина Д, способной взаимодействовать с клетками организма и вызывать определённые эффекты, является 1,25(ОН)2Д.

1,25(ОН)2Д является липофильным и без труда преодолевает мембрану клеток. Внутри клеток он взаимодействует со своим рецептором — VDR [14].

VDR принадлежит к семейству стероидных рецепторов [15].

При взаимодействии 1,25(ОН)2Д и VDR происходит фосфорилирование последнего – он активируется и далее соединяется со своим ко-рецептором — RXR. Конечным результатом является образование VDR/RXR гетеродимера [15].

В некоторых работах установлено, что подобное связывание и активация могут происходить и без участия 1,25(ОН)2Д, однако механизм такого взаимодействия и его результат все ещё изучаются [16].

VDR/RXR гетеродимер связывается ДНК в ядре клетки – с определённым её участком или витамин Д чувствительным элементом – VDRE [15]. Таких элементов в генетическом материале каждой клетки существует от 1 до 13 тысяч и каждый кодирует от 1 до нескольких белков [17]. В результате взаимодействия с ДНК в клетке активируется синтез многих специфичных белков, например, белков, ответственных за всасывание кальция и фосфора в тонком кишечнике.

Несмотря на то что VDR – это внутриядерный рецептор, он также располагается и в цитозоле клетки и, при связывании с 1,25(ОН)2Д оказывает там влияние на внутриклеточные процессы — участвует в регуляции кальциевых и фосфорных каналов, образовании вторичных мессенджеров посредством активации ряда ферментов и пр. [18].

Помимо ядра и цитозоля клетки, VDR находится также в цитоплазматической мембране клетки, где связан с белком кавеолином или фосфолипидами [18].

И также, по данным недавних исследований, определено, что 1,25(ОН)2Д может связываться со связанным с мембраной стероид-ассоциированным рецептором – MARRS. Полная структура и функции этого рецептора ещё не установлены. Предполагается, что комплекс 1,25(ОН)2Д/MARRS оказывает влияние на работу ионных каналов кальция и фосфора [18].

VDR определён во многих тканях и клетках организма [19].

Около 3% генов в организме человека находятся под контролем витамина Д – 1,25(ОН)2Д. И только небольшая часть из них ответственна за поддержание баланса кальция и фосфора и функционирования костной ткани. Остальные оказывают влияние на иммунную, сердечно-сосудистую и прочие системы организма. Однако внекостные эффекты витамина Д до сих пор изучаются и пока недостаточно данных и тем более точных данных о влиянии в организме человека для применения витамина Д с профилактической и лечебной целями других заболеваний (рака, диабета, кожных заболеваний, иммунодефицитов) [8,20,21].

Что происходит с витамином Д после взаимодействия с ДНК?

Период полужизни или активности 1,25(ОН)2Д непродолжителен и после взаимодействия со своим внутриядерным рецептором и ДНК он подвергается деградации или обезвреживанию.

В этом принимает участие фермент 24-гидроксилаза, кодируемая CYP24А1. Этот фермент расположен на внутренней мембране митохондрий многих клеток организма, включая почки, и также относится к семейству цитохромов Р450 [22]. Фермент осуществляет гидроксилирование в положении 24 или 23. 1,25(ОН)2Д, претерпевает ряд реакций и как результат образуются продукты деградации — кальцитроевая кислота и Д3-23,26-лактон — антагонист VDR [22]. Конечные метаболиты витамина Д выводятся с желчью и мочой [19].

На этом всё. Статья окончена.

Список источников и дополнительные материалы находятся ниже в секции «Информация к статье».

Поделиться ссылкой на статью:

Share on telegram
Share on vk
Share on facebook
Share on twitter
Share on facebook
Share on google
Share on linkedin
Share on pinterest
Share on whatsapp
Share on odnoklassniki
Share on email

Информация к статье:

Теги:
Список источников

[1] Wagner CL, Greer FR; American Academy of Pediatrics Section on Breastfeeding; American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition. Prevention of rickets and vitamin D deficiency in infants, children, and adolescents. Pediatrics. 2008 Nov;122(5):1142-52. doi: 10.1542/peds.2008-1862. Erratum in: Pediatrics. 2009 Jan;123(1):197. PMID: 18977996.

[2] Holick MF. Photobiology of Vitamin D. In: Feldman D, editor. Vitamin D, Volume 1: Health, Disease and Therapeutics. 4th ed. Elsevier, 2019. pp. 45—55.

[3] Bringhurst FR, Demay MB, Kronenberg HM. Hormones and Disorders of Mineral Metabolism. In: Melmed S, Auchus RJ, Goldfine AB, Koenig RJ, Rosen CJ, editors. Williams Textbook of Endocrinology. 14th ed. Elsevier, 2020. pp. 1196—1255.

[4] Wacker M, Holick MF. Sunlight and Vitamin D: A global perspective for health. Dermatoendocrinol. 2013;5(1):51-108. doi:10.4161/derm.24494.

[5] Holick MF. Sunlight, Ultraviolet Radiation, Vitamin D and Skin Cancer. In: Reichrath J, editor. Sunlight, Vitamin D and Skin Cancer. 2nd ed. Springer, 2014. pp. 1—17.

[6] SACN (уточняется).

[7] Herrmann M, Farrell CL, Pusceddu I, Fabregat-Cabello N, Cavalier E. Assessment of vitamin D status — a changing landscape. Clin Chem Lab Med. 2017 Jan 1;55(1):3-26. doi: 10.1515/cclm-2016-0264. PMID: 27362963.

[8] Fact Sheet for Health Professionals, Vitamin D. National Institute of Health. Available at: https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminD-HealthProfessional/. Updated: March 2021. (Accessed june 2021).

[9] Jones G, Prosser DE, Kaufmann M. The Activating Enzymes of Vitamin D Metabolism (25- and 1a-Hydrolases). In: Feldman D, editor. Vitamin D, Volume 1: Health, Disease and Therapeutics. 4th ed. Elsevier, 2019. pp. 57—81.

[10] Runger TM. Cutaneous Photobiology. In: Kang S, Amagai M, Bruckner AL et al, editors. Fitzpatrick’s Dermatology, Volume 1. 9th ed, 2019. рp. 265—89.

[11] Bikle DD. Vitamin D Assays. Front Horm Res. 2018;50:14-30. doi: 10.1159/000486062. Epub 2018 Mar 29. PMID: 29597233.

[12] Bouillon R, Pauwels S. The Vitamin D-Binding Protein. In: Feldman D, editor. Vitamin D, Volume 1: Health, Disease and Therapeutics. 4th ed. Elsevier, 2019. pp. 97—117.

[13] Larner DP, Adams JS, Hewiso M. Regulation of Renal and Extrarenal 1a-Hydroxylase. In: Feldman D, editor. Vitamin D, Volume 1: Health, Disease and Therapeutics. 4th ed. Elsevier, 2019. pp. 117—37.

[14] Schoenmakers I, Jones KS. Pharmacology and Pharmacokinetics. In: Feldman D, editor. Vitamin D, Volume 1: Health, Disease and Therapeutics. 4th ed. Elsevier, 2019. pp. 635—62.

[15] Pike JW, Meyer MB, Lee SM, Onal M, Benkusky NA. Genome-Wide Perspectives on Vitamin D Receptor-Mediated Control of Gene Expression in Target Cells. In: Feldman D, editor. Vitamin D, Volume 1: Health, Disease and Therapeutics. 4th ed. Elsevier, 2019. pp. 141—75.

[16] Belorusova AY, Rochel N. Structural Basis for Ligand Activity in Vitamin D Receptor. In: Feldman D, editor. Vitamin D, Volume 1: Health, Disease and Therapeutics. 4th ed. Elsevier, 2019. pp. 189—211.

[17] Laverny G, Metzger D. Ligand-Independent Actions of Vitamin D Receptor. In: Feldman D, editor. Vitamin D, Volume 1: Health, Disease and Therapeutics. 4th ed. Elsevier, 2019. pp. 211—7.

[18] Mizwicki M, Norman AW. Vitamin D Sterol/Vitamin D receptor Conformational Dynamics and Nongenomic Actions. In: Feldman D, editor. Vitamin D, Volume 1: Health, Disease and Therapeutics. 4th ed. Elsevier, 2019. pp. 269—94.

[19] Pilz S, Zittermann A, Trummer C, et al. Vitamin D testing and treatment: a narrative review of current evidence. Endocr Connect. 2019;8(2):R27-R43. doi:10.1530/EC-18-0432.

[20] Bouillon R, Rosen C. The IOM-Endocrine Society Controversy on Recommended Vitamin D Targets: In Support of the IOM Position. In: Feldman D, editor. Vitamin D, Volume 1: Health, Disease and Therapeutics. 4th ed. Elsevier, 2019. pp. 1065—91.

[21] Folsom LJ, DiMeglio LA. Recommendations released on prevention, management of rickets. AAP News. 2017. Available at: https://www.aappublications.org/news/2017/02/10/Rickets021017. (Accessed June 2021).

[22] St-Arnaud R, Jones G. CYP24A1: Structure, Function, and Physiological Role. In: Feldman D, editor. Vitamin D, Volume 1: Health, Disease and Therapeutics. 4th ed. Elsevier, 2019. pp. 81—96.