Введение
Многим недоношенным детям требуется введение экзогенного сурфактанта в первые часы жизни. Причём чем меньше срок гестации, тем чаще дети нуждаются во введении экзогенного сурфактанта. Хотя в международных рекомендациях указано, что методом стартовой терапии дыхательных нарушений у детей желательно рассматривать проведение СРАР, часто только неинвазивной респираторной поддержки оказывается недостаточно.
В современное время во многих медицинских учреждениях введение сурфактанта осуществляется инвазивно — после интубации трахеи (метод INSURE или интубация + сурфактант + ИВЛ). В последние годы всё чаще применяется малоинвазивное введение сурфактанта — интратрахеальное введение сурфактанта через тонкий катетер при сохранении спонтанного дыхания у ребёнка и продолжении СРАР — LISA (less invasive surfactant administration) или MIST (minimally invasive surfactant therapy).
По имеющимся данным, MIST обладает меньшими побочными эффектами по сравнению с INSURE. Однако исчерпывающие данные об эффективности и безопасности малоинвазивного способа введения сурфактанта у глубоконедоношенных детей отсутствуют.
В недавнее время опубликованы результаты исследования, посвящённого оценке преимуществ и недостатков малоинвазивного введения сурфактанта у детей менее 29 недель гестации.
Исследование
Проведено многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование. В исследовании приняли участие 33 ОРИТН из 11 стран мира. Сроки проведения: декабрь 2016 — март 2020.
1. Участники (P / patients) — недоношенные дети 25 0/0 — 28 6/7 недель гестации, требующие проведения неинвазивной терапии (СРАР 5—8 см Н2О) и потребности в кислороде 30% и более в первые 6 часов жизни (без предшествующей интубации трахеи).
2. Вмешательство (I / intervention) — малоинвазивное введение сурфактанта (метод Хобарта).
Дополнительно некоторым детям проводились: введение кофеина, а перед ларингоскопией премедикация (атропин) и обезболивание 25% раствором сахарозы. При нарастании дыхательных нарушений, потребности в кислороде более 40—45% и/или апноэ детям проводилась интубация трахеи, вентиляция и/или введение сурфактанта через эндотрахеальную трубку.
3. Сравнение (C / comparison) вмешательства проведено с отсутствием какого-либо вмешательства. В контрольной группе детям не проводилось малоинвазивное введение сурфактанта, а при нарастании дыхательных нарушений сурфактант вводился через интубационную трубку.
4. Оцениваемый результат (O / outcome) — смерть или наличие бронхолёгочной дисплазии в 36 недель ПМВ.
Во время исследования проведено четыре промежуточные оценки результатов эффективности и безопасности вмешательства (interim analyses).
Исследование является двойным слепым — с ослеплением докторов, которые заботились о здоровье детей в ОРИТН, и родителей детей.
Для участия в исследовании требовалось зарегистрировать 606 детей (гипотетическая эффективность вмешательства: ARR 13%, RRR 33%). В связи с введением ограничительных мер в медицинских учреждениях в 2020 году, набор участников был прекращён преждевременно. Всего зарегистрировано 488 детей, рандомизировано 485.
Участники исследования распределены на две группы в соотношении 1:1 (241 и 244). В экспериментальной группе отмечалось больше мальчиков, более редкое введение антенатальных стероидов или неполный курс антенатальных стероидов и большее количество детей из двоен 25—26 недель гестации. Средний гестационный возраст детей в обеих группах составил 27.3 недель.
Результаты исследования
Смерть или бронхолёгочная дисплазия в экспериментальной группе встречались реже, однако результат был статистически незначимым. По итогам исследования, вмешательство — MIST — обладает лишь потенциальной эффективностью — уменьшением частоты смерти или БЛД до 14.2%.
| Исход | MIST (+) | MIST(—) | RD %, 95%CI | RR, 95%CI | Р |
| Смерть или БЛД | 105/241 (43.6%) | 121/244 (49.6%) | −6.3 −14.2—1.6 | 0.87 0.74—1.03 | .1 |
| Смерть | 24/241 (10%) | 19/244 (7.8%) | 2.1 −3.6—7.8 | 1.27 0.63—2.57 | .51 |
| БЛД | 81/217 (37.3%) | 102/225 (45.3%) | −7.8 −14.9—−0.7 | 0.83 0.70—0.98 | .03 |
Вызывает беспокойство повышение смертности детей в экспериментальной группе на 2% (результат статистически незначимый). При оценке подгрупп определено, что наибольший риск смерти отмечается у детей 25—26 недель гестации (16/90, 17.8% vs 7/87, 8%; Р 0.047). Следовательно, MIST у детей 25—26 недель гестации требует настороженности и дополнительной оценки пользы и рисков, тем более учитывая, что снижение частоты БЛД в этой подгруппе имеет только умеренный эффект: 36/76 (47.4%) vs 47/81 (58%). Однако не исключено, что повышение смертности может быть связано с преобладанием некоторых характеристик участников в экспериментальной группе (см. выше). Частота серьёзных побочных явлений между группами составила: 25/241 (10.3%) vs 27/244 (11.1%).
Другие результаты:
- интубация трахеи в первые 72 часа жизни. Малоинвазивное введение сурфактанта сопровождалось меньшей частотой интубаций у детей: 88/241 (36.5%) vs 176/244 (72.1%). Наибольший эффект отмечался среди детей 27—28 недель гестации: 44/151 (29%) vs 113/157 (72%). Частота интубации у детей 25—26 недель гестации составила 44/90 (48.9%) vs 63/87 (72.4%).
Потенциально MIST может помочь большему количеству детей избежать интубации трахеи в первые 3 суток жизни.
- потребность в дополнительном кислороде после выписки из стационара. Малоинвазивное введение сурфактанта сопровождалось меньшей частотой потребности детей в дополнительном кислороде дома: 31/211 (14.7%) vs 49/224 (21.9%). Наибольший эффект отмечен у детей 25—26 недель гестации: 11/72 (15.3%) vs 25/80 (31.3%). У детей 27—28 недель гестации эффект составил 20/139 (14.4%) vs 24/144 (16.7%).
Потенциально MIST может помочь большему количеству детей избежать серьёзной хронической патологии лёгких (по факту, данный исход / результат представляет наибольший интерес, чем диагноз БЛД в 36 недель ПМВ).
Преимущества и недостатки исследования
Исследование обладает несколькими преимуществами:
- исследование является рандомизированным с ослеплением медицинских сотрудников и родителей детей;
- наибольшее количество участников из проведённых ранее исследований по изучению MIST / LISA;
- в исследовании приняли участие дети менее 29 недель гестации;
- в исследовании применён более низкий порог потребности детей в дополнительном кислороде;
- исследование является многоцентровым с участием 33 ОРИТН.
Исследование обладает несколькими недостатками:
- набор участников прекращён преждевременно (набрано 81% от запланированного количества, что снижает убедительность полученных результатов — только потенциальный эффект);
- участники не являются репрезентативными (для участия в исследовании регистрировались дети с низким риском и наиболее стабильным состоянием — способностью самостоятельно дышать в родильном зале и первые часы жизни в ОРИТН, остальные дети были исключены из исследования; обобщение результатов на всех глубоко недоношенных детей некорректно);
- оценка композитного результата: смерти и наличия БЛД в 36 недель (хотя для врачей и родителей большую ценность представляет смерть ребёнка и наличие хронической патологии лёгких у детей — потребность проведения кислородотерапии после выписки и пр.);
- множественное сравнение вторичных результатов (множественное сравнение имеет высокую вероятность ошибки I типа, поэтому к вторичным результатам следует относиться с осторожностью);
- ослеплённые во время проведения вмешательства доктора допускались к наблюдению детей во время своего очередного дежурства (знание о проведённом вмешательстве могло влиять на оценку состояния детей и тактику ведения в последующем — performance bias и observer bias);
- не указаны точное время введения сурфактанта детям и его дозы.
Заключение
В проведённом рандомизированном исследовании малоинвазивное введение сурфактанта недоношенным детям менее 29 недель гестации при проведении неинвазивной респираторной поддержки и потребности в дополнительном кислороде 30% и более не имело преимуществ по сравнению с отсутствием малоинвазивного введения сурфактанта. Однако эффективность вмешательства не может быть исключена. И также не может быть исключён повышенный риск смерти.
Доказательств об эффективности MIST у глубоконедоношенных детей по итогам исследования не получено.