Открытый артериальный проток (ОАП) — частая патология, которая встречается у недоношенных детей. Закрытие протока имеет важное значение для улучшения респираторной и гемодинамической функций организма и последующего здоровья в целом.
ОАП встречается у 66% недоношенных детей менее 28 недель гестации и у 20% у детей более 32 недель гестации [1].
В недавнее время был опубликован систематический обзор [2], посвящённый оценке эффективности и безопасности препаратов, применяемых для лечения открытого артериального протока (ОАП) у недоношенных детей — ибупрофена и индометацина. Оба препарата относятся к классу неселективных блокаторов циклооксигеназы. Механизм их действия связан с подавлением синтеза простагландинов – главных факторов, поддерживающих проток открытым.
Авторы обзора провели анализ 39 исследований, выполненных за последние десятилетия, с общим количеством участников — недоношенных детей с гемодинамически значимым артериальным протоком — 2 843 чел.
Важные выводы:
1. Какой препарат лучше?
Ибупрофен и индометацин одинаково эффективны для лечения (закрытия) ОАП [2].
| Результат | Индометацин (в/в, per os) | Ибупрофен (в/в, per os) | Отношение рисков* | Качество результата** |
| Отсутствие эффекта от лечения | 280 детей из 1 000 | 305 детей из 1 000 | 1,07 | среднее |
| Хирургич. коррекция | 135 детей из 1 000 | 144 детей из 1 000 | 1,06 | среднее |
* Отношение рисков или относительный риск — вероятность наступления события в одной группе по сравнению с другой. Если отношение рисков равно единице, то обе группы имеют одинаковый риск.
** Качество результата или качество доказательств (достоверность) оценивается в соответствии с подходом GRADE. Выделяют доказательства высокого, среднего, низкого и очень низкого качества [3].
2. Какой препарат более безопасный?
Ибупрофен связан с более низким риском развития некротизирующего энтероколита (НЭК) и почечной недостаточности по сравнению с индометацином [2].
| Результат | Индометацин (в/в, per os) | Ибупрофен (в/в, per os) | Отношение рисков | Качество результата |
| НЭК | 111 детей из 1 000 | 73 детей из 1 000 | 0,68 | среднее |
| Олигурия | 124 детей из 1 000 | 34 детей из 1 000 | 0,28 | среднее |
| Уровень креатинина плазмы | 46—148 мкмоль/л | на 8,12 мкмоль/л меньше | низкое |
3. Какой путь введения лучше?
Пероральный приём ибупрофена более эффективен, чем его внутривенное введение [2]. При этом пероральный приём ибупрофена не сопровождается бо́льшими побочными эффектами по сравнению с внутривенным введением препарата.
| Результат | Ибупрофен (в/в) | Ибупрофен (per os) | Отношение рисков | Качество результата |
| Отсутствие эффекта от лечения | 363 детей из 1 000 | 139 детей из 1 000 | 0,38 | среднее |
При сравнении рисков не было определено значимой разницы между использованием внутривенной или пероральной форм ибупрофена и возникновением внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК), перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ), НЭК, желудочно-кишечного кровотечения, перфорации кишечника, лёгочного кровотечения, ретинопатии недоношенных, сепсиса и прочей патологии [2].
4. Какая доза эффективнее?
Использование высокой дозы ибупрофена (20—10—10 мг/кг/день или 15—7,5—7,5 мг/кг/день) для закрытия ОАП является более эффективным, чем использование его стандартной дозы (10—5—5 мг/кг/день) [2].
| Результат | Ибупрофен (стандартная доза) | Ибупрофен (высокая доза) | Отношение рисков | Качество результата |
| Отсутствие эффекта от лечения | 411 детей из 1 000 | 147 детей из 1 000 | 0,37 | среднее |
| НЭК | 123 детей из 1 000 | 123 детей из 1 000 | 1,0 | низкое |
| Олигурия | 50 детей из 1 000 | 83 детей из 1 000 | 1,57 | низкое |
В международном сообществе использование высоких доз ибупрофена было предложено в 2008 году [4]. Дело в том, что с увеличением постнатального возраста (не гестационного) период полужизни ибупрофена в организме ребёнка уменьшается. Это связано с тем, что при рождении активность ферментов суперсемейства цитохромов Р450, а именно CYP2C, участвующих в обезвреживании препарата, минимальна и едва определяется. Однако, к концу первой недели жизни она существенно нарастает, а к концу первого месяца жизни — достигает 1/3 уровня взрослого человека [4]. Следовательно, с увеличением возраста ребёнка процессы обезвреживания препарата становятся более эффективными и быстрыми.
Стандартная доза ибупрофена имеет наибольший лечебный эффект у детей первых дней жизни и наименьший — у более старших детей [4].
Использование более высоких доз ибупрофена не связано с бо́льшей частотой возникновения нежелательных реакции и последствий (ВЖК, ПВЛ, НЭК, ретинопатии недоношенных, сепсиса и прочей патологии) по сравнению с использованием стандартных доз препарата [2].
Дополнение
Для закрытия ОАП у недоношенных детей также может быть использован парацетамол [5]. Его эффективность сопоставима с эффективностью ибупрофена и индометацина.
Преимущество — препарат имеет более низкий риск возникновения нарушений функций почек и печени.
Недостаток — использование парацетамола для закрытия ОАП на сегодняшний день не рекомендовано в связи с тем, что отдалённые последствия его влияния на здоровье недоношенных детей до сих пор изучаются [4].