Многие эксперты рекомендуют прививку от гриппа беременным для наилучшей защиты. Эффективна и безопасна ли она?
Введение
Оценка эффективности и безопасности любого лекарственного препарата проводится в клинических исследованиях. Именно во время исследования оценивается реакция организма на введение лекарства и возникающие при этом эффекты – как положительные, так и отрицательные. Только в клинических испытаниях возможно подтвердить или опровергнуть предполагаемый эффект (гипотезу), полученный при помощи теоретических изысканий или опытах на животных или небольших группах добровольцев [1].
Стандартом таких исследований являются рандомизированные контролируемые исследования (РКИ). Эти исследования позволяют наиболее точно и достоверно определить эффективность и безопасность вакцины и/или лекарственного препарата [2].
РКИ — рандомизированное контролируемое исследование.
Рандомизированное – участники случайным образом распределяются в экспериментальную группу — где используется исследуемый препарат и группу контроля — где используется плацебо. Распределение проводится вне зависимости от степени тяжести заболевания, возраста или каких-либо других характеристик испытуемых.
Контролируемое – имеется две группы – экспериментальная и контрольная — тех, кого сравнивают и тех, с кем сравнивают.
Слепое – участники и те, кто оценивает результат (проявление изменений у участников) не знают, какое конкретно лечение проводится — получают ли они лекарство или плацебо, поэтому влияние субъективного мнения сведено к минимуму.
Наблюдательные исследования, коих большинство и проведение которых представляется менее сложным и затратным, чем РКИ, могут дать ценную информацию о влиянии вакцин / лекарств на организм человека, однако ввиду определённых ограничений — методики проведения, сбора информации, влияния субъективного мнения и прочих факторов — не могут рассматриваться как эталон [1,2]. Кроме того, данные, полученные в нескольких наблюдательных исследованиях порой могут совершенно не совпадать с результатами РКИ, доверия к которым значимо больше.
Итак, приступим к анализу.
1. Рекомендации ВОЗ
В рекомендациях ВОЗ 2012 года [3] в разделе «Эффективность вакцинации» указано, что прививка против гриппа защищает мать и ребёнка от гриппа. Рядом указаны две ссылки на дополнительные материалы, в которых находится научное обоснование этому.
Перейдя по первой ссылке, замечаем надпись: «Информация по оценке эффективности вакцины у беременных женщин ограничена», чуть ниже — «Информация о влиянии вакцины на возникновение гриппа у беременных, подтверждённого лабораторно, отсутствует» [4].
Перейдя по второй ссылке, замечаем, что вакцинация беременной против гриппа снижает заболеваемость гриппом, подтверждённого лабораторно, у новорождённых на 63% [5]. Имеется источник данных, обращаемся к нему.
Исследование «Эффективность вакцинации беременных против гриппа у женщин и их новорождённых» (Zaman, 2008) [6].
Исследование проведено в Бангладеш в 2004—2005 годах с участием 340 беременных женщин. В экспериментальной группе (172 чел.) использована трёхвалентная вакцина против гриппа, в группе контроля (168 чел.) — вакцина против пневмококка (не плацебо).
Цель исследования — определение влияния вакцинации беременной женщины против гриппа на число случаев подтверждённого гриппа у их новорождённых детей в первые 24 недели жизни.
О каких результатах заявляют авторы?
В результатах исследования указано следующее: вакцинация беременной женщины против гриппа
- снижает заболеваемость гриппом среди новорождённых на 63% (95% CI 5—85) по сравнению с детьми, чьи матери вакцинировались против пневмококковой инфекции;
- снижает заболеваемость ОРВИ среди новорождённых на 23% (95% CI 7—46) по сравнению с детьми, чьи матери вакцинировались против пневмококковой инфекции;
- снижает заболеваемость ОРВИ среди матерей на 36% (95% CI 4—57) по сравнению с женщинами, вакцинированными против пневмококковой инфекции.
Что эти результаты означают?
Используя приведённые авторами данные, переводим относительные величины в абсолютные, и получается, что вакцинация беременной женщины в третьем триместре беременности в среднем
- защищает от гриппа каждого 17 ребёнка (матери привитой от гриппа), точнее, каждого 10—125 (NNV=17, 95% CI 10—125) в течение его первых 24 недель жизни;
- предупреждает ОРВИ у каждого 3 ребёнка в первые 24 недели жизни, точнее, у каждого 3—5 (NNV=3, 95% CI 3—5);
- предупреждает ОРВИ у каждой 6 привитой женщины, точнее, у каждой 4—11 (NNV=6, 95% CI 4—11)
по сравнению с вакцинацией против пневмококковой инфекции.
Выходит, снижение заболеваемости гриппом среди детей на 63% означает, что гриппом не заболевает каждый 17-й ребёнок, чья мать привилась во время беременности.
Учитывая, что в представленном исследовании группа контроля получила пневмококковую вакцину (а это имеет влияние на функцию иммунной системы и организм в целом), а не плацебо, выводы об эффективности и безопасности сложны для интерпретации на практике. Эффекты — положительные и отрицательные — могли не проявиться полностью или иметь ограниченное проявление в силу того, например, потому что совпали с такими же эффектами активного контроля (другой вакцины) [7].
Эффективность и безопасность любого лекарственного препарата, включая вакцины, необходимо изучать в исследованиях с использованием плацебо (пустышки), которое не оказывает никакого влияния на организм и не имеет похожих эффектов [1,2,7].
В конце статьи указано, что исследование поддержано фондом Билла и Мелинды Гейтс. Два из десяти авторов имеют конфликт интересов.
В дополнительных материалах, приложенных к рекомендациям ВОЗ, имеется упоминание ещё одного РКИ (см. исследование ниже).
Исследование «Вакцинация беременных против гриппа или столбняка для пассивной защиты младенцев» (Englund, 1993) [8].
Цель исследования – оценка продукции специфических антител в ответ на вакцинацию и их передачи будущему ребёнку. Данных относительно влияния вакцины на заболеваемость гриппом матери и/или её ребёнка не приведено.
Концентрация специфических антител – это суррогатный результат, который позволяет судить о защите против определённой инфекции только опосредованно («имеются антитела – имеется иммунитет»). Получение значимого и достоверного результата в таких исследованиях не всегда означает, что это применимо на практике.
Наличие антител против конкретного вируса гриппа, даже того, что, по данным ВОЗ [9], циркулирует в окружающей среде в конкретный год (и не факт, что эти данные и реальность совпадают, ведь вирусы могут быстро мутировать [10]), не означает защиту от инфекции. Поэтому в исследованиях по оценке эффективности вакцины целесообразнее оценивать заболеваемость и осложнения — случаи возникновения гриппа и связанной с ним госпитализации, а не уровень защитных антител.
Вывод
Рекомендации ВОЗ о вакцинации беременных женщин для предупреждения гриппа у неё и её ребёнка сложно назвать научно обоснованными.
2. Рекомендации Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC)
На официальном сайте CDC указано, что «вакцинация является первой и наиболее важной задачей для защиты против гриппа», «вакцинация во время беременности защищает обоих — мать и ребёнка», «вакцинация снижает риск заболеваемости матери гриппом почти наполовину» [11]. Чуть ниже приводится список источников. Приступим к их анализу.
Среди шести научных статей, подтверждающих вышеупомянутые суждения, имеется 4 РКИ. Начнём с самого свежего.
Исследование «Круглогодичная вакцинация беременных против гриппа в Непале» (Steinhoff, 2017) [12].
В исследовании приняло участие 3693 беременных женщин, находящихся на сроке беременности 17—34 недель. Экспериментальная группа — 1847 человек — получили трёхвалентную противогриппозную вакцину, группа контроля — 1846 человек — получили плацебо (физиологический раствор).
Цель исследования — определение влияния вакцинации беременной женщины против гриппа на число случаев подтверждённого гриппа у их новорождённых детей в первые 180 дней жизни и определение случаев ОРВИ у матери (до и после родов).
О каких результатах заявляют авторы?
Вакцинация способствует снижению заболеваемости ОРВИ у женщин на 19% (95% CI 1—34) и снижению случаев подтверждённого гриппа у новорождённых на 30% (95% CI 5—48).
Что эти результаты означают?
Вакцинация беременной женщины защищает каждую 42 привитую беременную, точнее, каждую 22—146 (NNV=42, 95% CI 22—146) от ОРВИ и каждого 60 новорождённого ребёнка, точнее, каждого 33—333 (NNV=60, 95% CI 33—333) от гриппа.
Исследование «Вакцинация беременных трёхвалентной противогриппозной вакциной для профилактики гриппа среди новорождённых в Мали» (Tapia, 2016) [13].
Участниками исследования стали 4192 беременные женщины на сроке беременности более 28 недель. Экспериментальная группа (2108 человек) получили трёхвалентную прививку от гриппа, группа контроля (2085 человек) — вакцину от менингококка.
Цель исследования — определение влияния вакцинации беременной женщины против гриппа на заболеваемость гриппом, подтверждённым лабораторно, среди новорождённых детей.
О каких результатах заявляют авторы?
Вакцинация беременной женщины против гриппа снижает заболеваемость гриппом среди детей первых 6 месяцев жизни на 33.1% (95% CI 3.7—53.9) по сравнению с вакцинацией против менингококковой инфекции.
Что эти результаты означают?
Вакцинация матери в период беременности защищает от гриппа каждого 82 ребёнка, точнее, каждого 31—454 (NNV=82, 95% CI 31—454).
Исследование «Вакцинация беременных против гриппа и защита из детей» (Madhi, 2014) [14].
Работа состоит из двух исследований: определение эффективности вакцинации у ВИЧ-неинфицированых женщин и ВИЧ-инфицированных, находящихся на сроке беременности 20—36 недель беременности.
Оба исследования проведены на территории Южной Африки (Soweto). У ВИЧ-неинфицированных женщин в экспериментальной группе (1062 человек) осуществлено введение трёхвалентной противогриппозной вакцины, в группе контроля (1054 человек) — введение плацебо (физиологического раствора).
Цель исследования — определение влияния вакцинации беременной женщины на заболеваемость ребёнка в первые 6 месяцев жизни.
О каких результатах заявляют авторы?
Вакцинация беременной женщины оказала влияние на снижение заболеваемости гриппом у женщин на 50.4%: 1.8% случаев зарегистрировано в экспериментальной группе и 3.6% — в группе контроля и у их детей на 48.8% — 1.9% случаев зарегистрировано в экспериментальной группе и 3.6% — в группе контроля.
Что эти результаты означают?
Вакцинация беременной снижает заболеваемость гриппом у каждой 56 матери, точнее, у каждой 31—233 (NNV=56, 95% CI 31—233) и у каждого 58 ребёнка, точнее, у каждого 32—286 (NNV=58, 95% CI 32—286).
Четвёртым РКИ в списке источников CDC является исследование 2008 года [6], которое упоминается в рекомендациях ВОЗ (разбор см. выше).
Стоит отметить, что все приведённые исследования поддержаны благотворительным фондом Билла и Мелинды Гейтс. Многие авторы публикаций имеют конфликт интересов с фармакологическими компаниями / производителями вакцин.
Вывод
Рекомендации Центра по контролю и профилактике заболеваний не являются обоснованными, и все исследования, которые приведены как источники, скорее, подтверждают обратное.
Заявления CDC о том, что вакцинация беременной против гриппа защищает мать и её ребёнка также недостоверны [7] — как видно защиту получает только каждая 42—56 привитая мать и каждый 58—60—82-й ребёнок привитой матери. И в дополнение, мнимое чувство защищённости может снизить бдительность в отношении неспецифической профилактики респираторных инфекций: избеганию контактов с инфицированными, соблюдению этикета кашля и чихания, регулярному мытью рук и пр.
Единственное, в рекомендациях CDC имеется указание, что вакцинация снижает риск заболевания гриппом у матери до 50%. Действительно, это показано в исследовании Madhi — заболеваемость гриппом с 3.6% снизилась до 1.8%, а по факту защиту получает каждая 56-я мать.
3. Рекомендации Ассоциации акушеров-гинекологов (ACOG)
В рекомендациях Ассоциации акушеров-гинекологов от 2018 г. [15] и 2020 г. [16] указано, что вакцинация от гриппа имеет преимущество для матери и её дитя и защищает от гриппа. В списке источников числятся прежние четыре РКИ [6, 12—14], их обзор [17], выполненный одним из авторов указанных публикаций, рекомендации ВОЗ [3] и CDC [11] и ещё несколько наблюдательных исследований.
4. Обзор Cochrane
Последним в нашем списке находится обзор Cochrane [18].
Что написано в обзоре?
В обзоре (2015) проведён анализ одного РКИ — «Вакцинация беременных против гриппа и защита их детей» (Madhi, 2014) (краткое описание и расчёты приведены выше). Исследование выбрано потому, что оно является рандомизированным, содержит большое количество участников и самое важное — в нём проведено сравнение противогриппозной вакцины с плацебо, а не активным компонентом.
Вывод: учёные пришли к выводу, что вакцинация против гриппа у беременных не имеет существенных преимуществ по сравнению с плацебо и не вызывает серьёзных побочных эффектов [18].
Безопасность вакцины против гриппа у беременных
В представленных исследованиях (2 РКИ, где вместо активного компонента использовано плацебо [12,14]) в экспериментальных группах (получивших противогриппозную вакцину) отмечалось немного больше побочных реакций на вакцинацию, но все они являются статистически незначимыми, то есть высока вероятность их случайного проявления. Возникновение серьёзных побочных эффектов вакцинации в целом не превышало таковых в группах контроля (получившим плацебо). Однако наблюдение за женщинами и их детьми проводилось в течение непродолжительного промежутка времени – с момента вакцинации и до 6 месяцев после родов, что не позволяет судить о безопасности вакцинации в долгосрочной перспективе.
И также стоит отметить, что в представленных исследованиях [8,12—14] вакцинация против гриппа проводилась всем женщинам в конце второго и в третьем триместрах беременности. Следовательно, заявления о безопасности вакцинации в первом триместре беременности сложно назвать обоснованными (на основании представленных организациями источников). Дополнительно о вакцинации беременных в статье «Прививка от коклюша беременным».
Стоит дополнить, что в недавнее время в научных изданиях «Science» и «JAMA» были опубликованы работы учёных, посвящённые созданию новой прививки от гриппа. Это является обещающим. Подробнее ознакомиться с материалом можно в статье «Новая прививка против гриппа».