Неонатальные судороги, вызванные острым повреждением мозга, часто являются самоограничивающимся состоянием. У многих детей судороги купируются в течение первых 72 часов. Несмотря на это, противосудорожная терапия детям проводится на протяжении длительного периода во избежание повторных судорог и/или развития эпилепсии. Однако чётких и однозначных доказательств тому, что длительная противосудорожная терапия предупреждает развитие эпилепсии нет. Кроме того, известно, что противосудорожные препараты обладают токсичностью и при длительном приёме оказывают нейротоксическое и общетоксическое действие.
Результаты, ранее проведённых исследований, показали, что длительная противосудорожная терапия детям с эпизодами судорог в неонатальном периоде является нецелесообразной. Однако, эти работы имели ряд недостатков, основным из которых был малое число участников. Поэтому обобщение результатов и внесение изменений в клиническую практику считалось недостаточно обоснованным.
В недавнее время учёные решили изучить вопрос целесообразности длительной противосудорожной терапии подробнее.
1. Гипотеза
Гипотеза: учёные предположили, что длительность противосудорожной терапии после разрешения острых симптоматических судорог у новорождённых не влияет на их нервно-психическое развитие и риск эпилепсии в будущем.
2. Дизайн исследования
Проведено проспективное наблюдательное многоцентровое исследование.
Основной целью исследования явилось доказательство того, что отмена противосудорожной терапии после разрешения острых судорог и перед выпиской ребёнка из стационара не несёт вреда по сравнению с продолжением противосудорожной терапии в последующие месяцы после выписки (Non-Inferiority Trial).
Принятый допустимый предел различия между группами в нервно-психическом развитии — разница в -12 баллов по шкале WIDEA-FS в 24 месяца.
Участники
Участниками стали дети с острыми симптоматическими судорогами, возникшими до 44 недель постменструального возраста. Судороги у большинства детей были подтверждены при помощи ЭЭГ, у некоторых участников — только клинически (у 17% детей).
В исследование включено 303 ребёнка. Основными причинами судорог были:
- гипоксически-ишемическая энцефалопатия — 130 чел / 43%;
- ишемический инсульт — 79 чел / 26%;
- внутричерепное кровоизлияние — 55 чел / 18%;
- другие причины — 39 чел / 13%: внутричерепные инфекции — 24 чел, гипогликемия с повреждением мозга — 4 чел и др. Дети, причиной судорог у кого послужили гипонатриемия, гипокальциемия, гипогликемия без повреждения мозга или эпилептические синдромы с дебютом в неонатальном периоде (идентификация по данным МРТ, генетического тестирования) были исключены.
Участники были распределены на две группы — тех, кому лечение было отменено перед выпиской из стационара (109 человек) и тех, кому лечение проводилось в соответствии с традиционным подходом — на протяжении нескольких месяцев после выписки из стационара (194 человек). Большинству детей был назначен фенобарбитал (31 чел / 68%), другим — леветирацетам (25 чел / 13%) или политерапия (38 чел / 20%).
Первичная конечная точка
Первичным результатом для оценки послужило нервно-психическое развитие детей. Оценка развития оценивалась в 24 месяца. Для оценки использован опросник WIDEA-FS (оценка навыков мобильности и коммуникации, когнитивных функций, навыков самообслуживания).
Методы
Информация об участниках собрана из записей медицинских карт детей. Интервью с родителями о развитии детей в возрасте 24 месяцев проведено сотрудником, не знавшего о принадлежности участников к той или иной группе испытуемых.
3. Результаты исследования
У 109 детей противосудорожная терапия была отменена перед выпиской. У 194 детей (64%) из 303 противосудорожная терапия продолжена после выписки. Средняя длительность терапии при отмене перед выпиской составила 4 дня (IQR 3—11), средняя длительность терапии после выписки составила 4 мес (IQR 3—8). Оценка развития в 24 месяца проведена у 270 детей (90%).
Нервно-психическое развитие
Средний балл по шкале WIDEA-FS в 24 месяца у детей составил 164. Значимая разница между группами не зафиксирована.
1 группа | 2 группа | Результат | |
101 из 270 | 169 из 270 | ||
WIDEA-FS | 165 (IQR 150—175) | 161 (IQR 129—174) | МD 4 балла, Р 0.09 |
AМD 4 балла, Р 0.4 | |||
Задержка НПР | 28% | 37% | OR 0.6; 95%CI 0.4-1.1 |
1 группа — отмена лечения перед выпиской. 2 группа — продолжение лечения после выписки.
IQR — Interquartile Range — межквартильный размах, МD — Mean Difference — разница средних, AМD — Adjusted Mean Difference — скорректированная разница средних, OR — Odds Ratio — отношение шансов, CI — Confidence Interval — доверительный интервал.
С целью исключения искажения результатов вычисление скорректированных разницы или отношения шансов между группами проведено с учётом гестационного возраста, данных ЭЭГ в первые 24 часа после возникновения судорог, длительности судорог, применения терапевтической гипотермии и наличия отклонений по данным неврологического осмотра (Propensity Score Matching).
Частота эпилепсии
Частота эпилепсии в группах была сопоставимой: 11% (1 группа) vs 14% (2 группа). Всего у 13% детей (37 из 282) диагностирована эпилепсия к 24 месяцам, у 5% детей (13 из 282) — инфантильные спазмы. Средний возраст дебюта эпилепсии составил 7 месяцев (IQR 3—14).
1 группа | 2 группа | Результат | |
106 | 176 | ||
Эпилепсия | 12 (11%) | 25 (14%) | OR 0.8 (0.4-1.6) |
AOR 1.5 (0.7-3.4) |
Ранее 3—14 месяцев ни у кого из детей не возникло судорог после выписки — ни в группе, где детям отменили лечение, ни в группе, где дети продолжали лечение. У 11 детей в группе, участники которой получали противосудорожные препараты после выписки, эпилепсия диагностирована ранее 4 месяцев, у 1/3 из них развились инфантильные спазмы. (Следует отметить, что фенобарбитал или леветирацетам не влияют на течение инфантильных спазмов.)
Моторное развитие
У 16% детей (43 из 270) диагностированы нарушения моторного развития. Значимая разница между группами не зафиксирована.
1 группа | 2 группа | Результат | |
106 | 176 | ||
Мотор. нар-я | 13 (13%) | 32 (19%) | OR 0.6 (0.3-1.3) |
AOR 0.9 (0.4-1.9) |
4. Ограничения исследования
- малое число случаев эпилепсии в группах в 24 месяца жизни детей;
- желателен более длительный период наблюдения (авторы планируют это в будущем);
- у 17% детей судороги не подтверждены по данным ЭЭГ.
Длительность противосудорожной терапии
По данным исследования, прекращение противосудорожной терапии перед выпиской не влияет на нервно-психическое развитие детей в 2 года по сравнению с продолжением лечения после выписки. Зато снижает воздействие лекарств и вероятность реализации их побочных эффектов.
И также не выявлено влияния длительности терапии на частоту возникновения эпилепсии или отклонений в моторном развитии у детей.
Риск эпилепсии
В исследовании средний возраст возникновения эпилепсии составил 7 месяцев. Ни у кого из детей между эпизодом острых судорог и проявлениями эпилепсии повторно судороги не возникали вне зависимости от проводимого лечения или его отсутствия.
11 детей с началом эпилепсии ранее 4 месяцев получали противосудорожное лечение. Следовательно, наличие лечения и его продолжительность не оказывали влияния не только на возникновение эпилепсии, но и на время её возникновения.
Кроме того, у 1/3 детей развились инфантильные спазмы. Известно, что фенобарбитал и левотирацетам являются неэффективными в их лечении.
Риск инфантильных спазмов
Определены следующие факторы риска возникновения инфантильных спазмов у детей с эпизодами неонатальных судорог:
- Серьёзные отклонения по данным ЭЭГ или более 3 дней судорожной активности по ЭЭГ.
Отклонения по данным ЭЭГ, проведённой в 3 месяца, не являются предиктором развития эпилепсии у ребёнка в будущем.
- Глубокие повреждения коры головного мозга или ствола мозга по данным МРТ.
- Нарушения мышечного тонуса при осмотре перед выпиской.
Факторы | Риск | 95% ДИ / 95% CI |
0 | 0% (0/82) | 0—4% |
1—2 | 4% (4/108) | 1—9% |
3 | 57% (8/14) | 29—83% |
У детей с высоким риском инфантильных спазмов необходимо проводить прицельную противосудорожную терапию. Фенобарбитал и/или леветирацетам не являются препаратами выбора. Следовательно, смысла в их длительном приёме после купирования судорог у детей даже при высоком риске инфантильных спазмов нет.
Отмена противосудорожных препаратов
Перед отменой препаратов у детей желательно:
- быть уверенным в генезе судорог — использовать методы ранней диагностики для верификации острых симптоматических судорог или дебюта эпилепсии (анамнез, МРТ, генетическое тестирование).
- провести ЭЭГ мониторинг — необходимо отсутствие судорожной активности в течение 24 и более часов. При наличии незначительны или умеренных отклонений отмена препаратов желательна. Результаты исследования показали, что терапия не влияет на время возникновения эпилепсии у детей. Продолжение лечения целесообразно только при серьёзных изменениях ЭЭГ.
- проводить выписку при полной стабильности состояния ребёнка.
Вывод
Противосудорожная терапия может быть отменена перед выпиской у большинства детей с острыми симптоматическими судорогами в неонатальном периоде вне зависимости наличия отклонений по данным ЭЭГ или неврологического осмотра. Необходимости в смене препарата нет (фенобарбитал → леветирацетам).
Длительная противосудорожная терапия не улучшает показатели нервно-психического развития детей, повышает риск нежелательного влияния лекарств и не снижает вероятность возникновения эпилепсии и возраст её возникновения.