Длительность противосудорожной терапии у новорождённых

16.06.2021 @pediatrics_rus Нет комментариев

Неонатальные судороги, вызванные острым повреждением мозга, часто являются самоограничивающимся состоянием. У многих детей судороги купируются в течение первых 72 часов. Несмотря на это, противосудорожная терапия детям проводится на протяжении длительного периода во избежание повторных судорог и/или развития эпилепсии. Однако чётких и однозначных доказательств тому, что длительная противосудорожная терапия предупреждает развитие эпилепсии нет. Кроме того, известно, что противосудорожные препараты обладают токсичностью и при длительном приёме оказывают нейротоксическое и общетоксическое действие.

Результаты, ранее проведённых исследований, показали, что длительная противосудорожная терапия детям с эпизодами судорог в неонатальном периоде является нецелесообразной. Однако, эти работы имели ряд недостатков, основным из которых был малое число участников. Поэтому обобщение результатов и внесение изменений в клиническую практику считалось недостаточно обоснованным.

В недавнее время учёные решили изучить вопрос целесообразности длительной противосудорожной терапии подробнее.

1. Гипотеза

Гипотеза: учёные предположили, что длительность противосудорожной терапии после разрешения острых симптоматических судорог у новорождённых не влияет на их нервно-психическое развитие и риск эпилепсии в будущем.

2. Дизайн исследования

Проведено проспективное наблюдательное многоцентровое исследование.

Основной целью исследования явилось доказательство того, что отмена противосудорожной терапии после разрешения острых судорог и перед выпиской ребёнка из стационара не несёт вреда по сравнению с продолжением противосудорожной терапии в последующие месяцы после выписки (Non-Inferiority Trial).

Принятый допустимый предел различия между группами в нервно-психическом развитии — разница в -12 баллов по шкале WIDEA-FS в 24 месяца.

Участники

Участниками стали дети с острыми симптоматическими судорогами, возникшими до 44 недель постменструального возраста. Судороги у большинства детей были подтверждены при помощи ЭЭГ, у некоторых участников — только клинически (у 17% детей).

В исследование включено 303 ребёнка. Основными причинами судорог были:

  • гипоксически-ишемическая энцефалопатия — 130 чел / 43%;
  • ишемический инсульт — 79 чел / 26%;
  • внутричерепное кровоизлияние — 55 чел / 18%;
  • другие причины — 39 чел / 13%: внутричерепные инфекции — 24 чел, гипогликемия с повреждением мозга — 4 чел и др. Дети, причиной судорог у кого послужили гипонатриемия, гипокальциемия, гипогликемия без повреждения мозга или эпилептические синдромы с дебютом в неонатальном периоде (идентификация по данным МРТ, генетического тестирования) были исключены.

Участники были распределены на две группы — тех, кому лечение было отменено перед выпиской из стационара (109 человек) и тех, кому лечение проводилось в соответствии с традиционным подходом — на протяжении нескольких месяцев после выписки из стационара (194 человек). Большинству детей был назначен фенобарбитал (31 чел / 68%), другим — леветирацетам (25 чел / 13%) или политерапия (38 чел / 20%).

Первичная конечная точка

Первичным результатом для оценки послужило нервно-психическое развитие детей. Оценка развития оценивалась в 24 месяца. Для оценки использован опросник WIDEA-FS (оценка навыков мобильности и коммуникации, когнитивных функций, навыков самообслуживания).

Методы

Информация об участниках собрана из записей медицинских карт детей. Интервью с родителями о развитии детей в возрасте 24 месяцев проведено сотрудником, не знавшего о принадлежности участников к той или иной группе испытуемых.

3. Результаты исследования

У 109 детей противосудорожная терапия была отменена перед выпиской. У 194 детей (64%) из 303 противосудорожная терапия продолжена после выписки. Средняя длительность терапии при отмене перед выпиской составила 4 дня (IQR 3—11), средняя длительность терапии после выписки составила 4 мес (IQR 3—8). Оценка развития в 24 месяца проведена у 270 детей (90%).

Нервно-психическое развитие

Средний балл по шкале WIDEA-FS в 24 месяца у детей составил 164. Значимая разница между группами не зафиксирована.

1 группа2 группаРезультат
 101 из 270169 из 270 
WIDEA-FS165 (IQR 150—175)161 (IQR 129—174)МD 4 балла, Р 0.09
   AМD 4 балла, Р 0.4
Задержка НПР28%37%OR 0.6; 95%CI 0.4-1.1

1 группа — отмена лечения перед выпиской. 2 группа — продолжение лечения после выписки.

IQR — Interquartile Range — межквартильный размах, МD — Mean Difference — разница средних, AМD — Adjusted Mean Difference — скорректированная разница средних, OR — Odds Ratio — отношение шансов, CI — Confidence Interval — доверительный интервал.

С целью исключения искажения результатов вычисление скорректированных разницы или отношения шансов между группами проведено с учётом гестационного возраста, данных ЭЭГ в первые 24 часа после возникновения судорог, длительности судорог, применения терапевтической гипотермии и наличия отклонений по данным неврологического осмотра (Propensity Score Matching).

Частота эпилепсии

Частота эпилепсии в группах была сопоставимой: 11% (1 группа) vs 14% (2 группа). Всего у 13% детей (37 из 282) диагностирована эпилепсия к 24 месяцам, у 5% детей (13 из 282) — инфантильные спазмы. Средний возраст дебюта эпилепсии составил 7 месяцев (IQR 3—14).

1 группа2 группаРезультат
 106176 
Эпилепсия12 (11%)25 (14%)OR 0.8 (0.4-1.6)
   AOR 1.5 (0.7-3.4)

Ранее 3—14 месяцев ни у кого из детей не возникло судорог после выписки — ни в группе, где детям отменили лечение, ни в группе, где дети продолжали лечение. У 11 детей в группе, участники которой получали противосудорожные препараты после выписки, эпилепсия диагностирована ранее 4 месяцев, у 1/3 из них развились инфантильные спазмы. (Следует отметить, что фенобарбитал или леветирацетам не влияют на течение инфантильных спазмов.)

Моторное развитие

У 16% детей (43 из 270) диагностированы нарушения моторного развития. Значимая разница между группами не зафиксирована.

1 группа2 группаРезультат
 106176 
Мотор. нар-я13 (13%)32 (19%)OR 0.6 (0.3-1.3)
   AOR 0.9 (0.4-1.9)

4. Ограничения исследования

  • малое число случаев эпилепсии в группах в 24 месяца жизни детей;
  • желателен более длительный период наблюдения (авторы планируют это в будущем);
  • у 17% детей судороги не подтверждены по данным ЭЭГ.

Длительность противосудорожной терапии

По данным исследования, прекращение противосудорожной терапии перед выпиской не влияет на нервно-психическое развитие детей в 2 года по сравнению с продолжением лечения после выписки. Зато снижает воздействие лекарств и вероятность реализации их побочных эффектов.

И также не выявлено влияния длительности терапии на частоту возникновения эпилепсии или отклонений в моторном развитии у детей.

Риск эпилепсии

В исследовании средний возраст возникновения эпилепсии составил 7 месяцев. Ни у кого из детей между эпизодом острых судорог и проявлениями эпилепсии повторно судороги не возникали вне зависимости от проводимого лечения или его отсутствия.

11 детей с началом эпилепсии ранее 4 месяцев получали противосудорожное лечение. Следовательно, наличие лечения и его продолжительность не оказывали влияния не только на возникновение эпилепсии, но и на время её возникновения.

Кроме того, у 1/3 детей развились инфантильные спазмы. Известно, что фенобарбитал и левотирацетам являются неэффективными в их лечении.

Риск инфантильных спазмов

Определены следующие факторы риска возникновения инфантильных спазмов у детей с эпизодами неонатальных судорог:

  1. Серьёзные отклонения по данным ЭЭГ или более 3 дней судорожной активности по ЭЭГ.

Отклонения по данным ЭЭГ, проведённой в 3 месяца, не являются предиктором развития эпилепсии у ребёнка в будущем.

  1. Глубокие повреждения коры головного мозга или ствола мозга по данным МРТ.
  2. Нарушения мышечного тонуса при осмотре перед выпиской.
ФакторыРиск95% ДИ / 95% CI
00% (0/82)0—4%
1—24% (4/108)1—9%
357% (8/14)29—83%

У детей с высоким риском инфантильных спазмов необходимо проводить прицельную противосудорожную терапию. Фенобарбитал и/или леветирацетам не являются препаратами выбора. Следовательно, смысла в их длительном приёме после купирования судорог у детей даже при высоком риске инфантильных спазмов нет.

Отмена противосудорожных препаратов

Перед отменой препаратов у детей желательно:

  • быть уверенным в генезе судорог — использовать методы ранней диагностики для верификации острых симптоматических судорог или дебюта эпилепсии (анамнез, МРТ, генетическое тестирование).
  • провести ЭЭГ мониторинг — необходимо отсутствие судорожной активности в течение 24 и более часов. При наличии незначительны или умеренных отклонений отмена препаратов желательна. Результаты исследования показали, что терапия не влияет на время возникновения эпилепсии у детей. Продолжение лечения целесообразно только при серьёзных изменениях ЭЭГ.
  • проводить выписку при полной стабильности состояния ребёнка.

Вывод

Противосудорожная терапия может быть отменена перед выпиской у большинства детей с острыми симптоматическими судорогами в неонатальном периоде вне зависимости наличия отклонений по данным ЭЭГ или неврологического осмотра. Необходимости в смене препарата нет (фенобарбитал → леветирацетам).

Длительная противосудорожная терапия не улучшает показатели нервно-психического развития детей, повышает риск нежелательного влияния лекарств и не снижает вероятность возникновения эпилепсии и возраст её возникновения.

На этом всё. Статья окончена.

Список источников и дополнительные материалы находятся ниже в секции «Информация к статье».

Поделиться ссылкой на статью:

Share on telegram
Share on vk
Share on facebook
Share on twitter
Share on facebook
Share on google
Share on linkedin
Share on pinterest
Share on whatsapp
Share on odnoklassniki
Share on email

Информация к статье:

Теги:
Список источников

Glass HC, Soul JS, Chang T et al. Safety of Early Discontinuation of Antiseizure Medication After Acute Symptomatic Neonatal Seizures. JAMA Neurol. 2021 May 24. doi: 10.1001/jamaneurol.2021.1437. Epub ahead of print. PMID: 34028496.

Glass HC, Grinspan ZM, Li Y, McNamara NA et al; Neonatal Seizure Registry Study Group. Risk for infantile spasms after acute symptomatic neonatal seizures. Epilepsia. 2020 Dec;61(12):2774-2784. doi: 10.1111/epi.16749. Epub 2020 Nov 13. PMID: 33188528; PMCID: PMC7772063.

Дополнительные материалы

Запись вебинара о представленном исследовании доступна по ссылке: https://youtu.be/vg2NpqoHd08 (язык английский).