Введение
Желтуха новорожденных — симптом, который характеризуется наличием видимой желтушной окраски кожи и/или склер у ребенка. Термин является собирательным и его точное содержание не определено, поэтому в клинической практике в отношении здоровых доношенных детей наиболее применимым является термин гипербилирубинемия новорожденных.
Гипербилирубинемия новорожденных — состояние, при котором отмечается повышение билирубина в сыворотке крови выше нормативных значений, что в некоторых случаях может сопровождаться желтушным окрашиванием кожи.
Методы лечения
Стандартом лечения неонатальной гипербилирубинемии является фототерапия. Однако для повышения эффективности фототерапии, а также снижения ее побочных реакций (подробнее), особый интерес представляет фармакотерапия. В современной литературе описано несколько препаратов [Nouri SAH, 2023]. Одним из них являтся урсодезоксихолиевая кислота (далее УДХК).
Урсодезоксихолиевая кислота
Предполагаемый механизм действия
Билирубин — водонерастворимое вещество, для превращения его в водорастворимое вещество, он подвергается глюкуронизации при помощи фермента глюкуронилтрансферазы (ГТФ, UGT1A1) (к одной молекуле билирубина присоединяется одна или две молекулы глюкуроновой кислоты). Водорастворимая форма билирубина легче выводится из организма. Фермент глюкуронилтрансфераза (ГТФ, UGT1A1) располагается в печени и кишечнике.
- В печени активность фермента у новорожденных очень низкая. Созревание фермента (синтез полноценной молекулы в достаточном количестве) постепенно увеличивается в первые 10—20 недель жизни детей [Burchell B, 1989].
- В кишечнике активность кишечной фракции фермента, предположительно, более высока [Fujiwara R, 2013].
→ В экспериментальных исследованиях установлено, что УДХК напрямую стимулирует синтез кишечной глюкуронилтрансферазы (ГТФ, UGT1A1), в результате глюкуронизация (повышение растворимости) билирубина увеличивается и увеличивается его выведение из организма [van der Schoor LWE, 2021].
Однако стоит помнить что около 20% глюкуронид-билирубина подвергается деглюкуронизации в тонком кишечнике под действием ферментов (например, бактериальной глюкуронидазы или глюкуронидазы грудного молока), вновь становится водонерастворимым, всасывается обратно в кровоток, повторно повышая концентрацию билирубина в крови (явление называется энтерогепатической циркуляцией).
→ В экспериментальных исследованиях определено, что УДХК оказывает непрямое влияние (через ряд вторичных рецепторов и мессенджеров) на активность переносчиков билирубина из кишечника в кровоток (например, FXR — farnesoid-X-receptor), в результате снижается количество билирубина, которое повторно всасывается в кишечнике и повышается его выделение с калом [van der Schoor LWE, 2021] [Cuperus FJ, 2008].
Стоит учитывать, что описанный выше механизм действия УДХК изучен на экспериментальных моделях — мышах. Является ли механизм действия идентичным у детей неизвестно, так как проведение экспериментов с забором тканей кишечника у здоровых новорожденных не гуманно и не этично.
Несмотря на невозможность экспериментального изучения влияния препаратов УДХК на динамику гипербилирубинемии у новорожденных детей, с 2015 года изучение проводится в клинических условиях. Результаты опубликованных до сегодняшнего дня исследований и их систематический анализ представлены ниже.
Эффективность урсодезоксихолиевой кислоты
Эффективность препаратов УДХК для лечения гипербилирубинемии как монотерапии в клинических исследованиях не изучена, то есть для суждения о влиянии на динамику симптомов и состояния ребенка нет никаких данных.
На сегодняшний день доступны данные об эффективности препаратов УДХК только при одновременном проведении фототерапии [Kuitunen I, 2021] [Lazarus G, 2022] у доношенных детей в течение первой недели жизни.
- Прием препаратов УДХК при одновременном проведении фототерапии по сравнению с фототерапией без приема препарата позволяет добиться снижения концентрации билирубина в сыворотке крови в первые 24 часа после начала лечения примерно на 14—56 мкмоль/л [Kuitunen I, 2021].
- Прием препаратов УДХК при одновременном проведении фототерапии по сравнению с фототерапией без приема препарата позволяет снизить общую продолжительность фотототерапии примерно на 10—29 часов [Kuitunen I, 2021].
Однако интерпретировать представленные результаты стоит с осторожностью:
- исследования проведены в Ираке (1), Иране (6) и Египте (1). Обощение результата на другие страны: СНГ, Европу, Северную и Южную Америку невозможно (например, активность ферментов, участвующих в обмене билирубина, а также обезвреживания фармакологических препаратов у детей разных национальностей отличается).
- качество полученных доказательств является низким, что во многом обусловлено низкой методологической разработанностью включенных (и всех опубликованных до сегодняшнего дня) исследований. Следовательно, не исключено, что при проведении в будущем похожих по дизайну исследований в других медицинских учреждениях, указанные выше результаты могут значительно отличаться.
- проведенные систематические обзоры, результаты которых представлены выше, также имеют ошибки в методологии (например, тестирование множественных гипотез на одних и тех же данных, сравнение показателей не между группами испытуемых, а вычисление разницы эффекта внутри групп, отсутствие анализа неоднородности эффекта и др.), поэтому и приведенные данные содержат в себе ошибки, однако их значимость только предстоит оценить в других обзорах.
Безопасность урсодезоксихолиевой кислоты
В исследованиях побочные эффекты применения препаратов УДХК во время проведения испытаний не встречались. Период наблюдения составлял несколько дней и не превышал 1 недели.
Наблюдение за состоянием детей после завершения приема препарата в дальнейшем не проводилось, поэтому ближайшие и долгосрочные последствия неизвестны.
Отечественные исследования
В отечественной базе данных научной литературы «e-library», исследований, проведенных на территории СНГ не определено.
Имеется упоминание в проекте клинических рекомендаций 2016 года: «Препараты урсодезоксихолевой кислоты показаны только при развитии синдрома холестаза (мнение экспертов, уровень доказательности – D)» [РОН, 2016].
Вывод
Возможно, препараты урсодезоксихолевой кислоты в сочетании с фототерапией способствуют снижению уровня билирубина и продолжительности фототерапии, однако убедительность доказательств ограничена — при проведении других исследований результат может значительно измениться (и даже в противоположную сторону).
Научных данных в отношении применении препаратов урсодезоксихолевой кислоты как монотерапии нет.