Кофеин для недоношенных детей

29.12.2020 @pediatrics_rus Нет комментариев

Кофеин – один из наиболее часто назначаемых препаратов в неонатологии [1]. Кофеин рекомендуется с целью профилактики и лечения апноэ у недоношенных детей, а также успешного облегчения прекращения искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ) [2].

Эффективность кофеина впервые была продемонстрирована в исследовании, выполненном в 1970-х годах с участием 18 недоношенных детей, страдающих апноэ [3].

Использование кофеина при лечении недоношенных детей существенно возросло в последние годы: с 23% в 1990 году до 96% в 2010 году [4].

1. Фармакодинамика кофеина

Кофеин относится к группе метилксантинов и является неспецифическим блокатором двух из четырёх известных аденозиновых рецепторов — А1 и А2А, расположенных в нескольких отделах головного мозга. Аденозиновые рецепторы также обнаружены и в других органах и тканях, например, в сетчатке, сердце, сосудах, почках, ЖКТ, бронхах и пр. [4,5].

По сравнению с другими препаратами этой же группы — теофиллином — кофеин обладает бо́льшим центральным действием и меньшим периферическим [4].

Механизм действия кофеина

  • Биохимический эффект:

Блокирует активность аденозина*: связывание с А1 ведет к повышению цАМФ [4], а связывание с А2А на ГАМК-ергических нейронах ведет к снижению ГАМК [6].

*Аденозин вызывает депрессию дыхательного центра, прекращение его влияния ведет к активации центра [4]. И также аденозин защищает головной мозг при гипоксии и ишемии. Его низкая концентрация может вести к повышению чувствительности нервных клеток при нехватке кислорода.

  • Клинический эффект:

Стимулирует / возбуждает дыхательный центр.

Снижение активности аденозиновых рецепторов ведёт к вторичным изменениям баланса других нейромедиаторов: норадреналина, серотонина, ацетилхолина, глутамина, ГАМК и пр. [4].

  • Биохимический эффект:

Повышает концентрацию цАМФ и цГМФ [5].

  • Клинический эффект:

Вызывает расслабление дыхательных путей (снижает сопротивление) [5] и влияет на воспаление [4].

  • Биохимический эффект:

Освобождает выход ионов кальция из ЭПС [4].

  • Клинический эффект:

Способствует закрытию артериального протока [4].

  • Биохимический эффект:

Снижает концентрацию простагландинов [4].

  • Клинический эффект:

Способствует закрытию артериального протока [4].

Эффекты кофеина

Во многих исследованиях установлены предполагаемые эффекты действия кофеина:

  • Снижение аденозинергического влияния на инспираторные нейроны в стволе мозга и повышение их активности.
  • Повышение чувствительности нейронов к углекислому газу и уменьшение дыхательной депрессии через влияние на рецептор А1 и периферические хеморецепторы.
  • Нейропротективное противовоспалительное действие.
  • Улучшение процессов миелинизации и созревания олигодендроцитов. Облегчение арборизации в белом веществе мозга, подвергнутого гипоксии.
  • Антиапоптический эффект (предполагаемо) через снижение активности ФНО-альфа и ИЛ-10 [1,4,6].

Клиническое проявление:

  • Повышение активности коры головного мозга без повышения судорожной активности.
  • Снижение риска и частоты возникновения смерти, инвалидности, церебрального паралича и отставания развития в возрасте 18—21 месяца (скорректированный возраст) по сравнению с плацебо.
  • Отсутствие значимой разницы наступления смерти или тяжёлой инвалидности (поражения моторики, проблем поведения, глухоты, слепоты) в 5 лет по сравнению с плацебо.
  • Улучшение моторной функции в 5 и 11 лет.
  • Отмечено отсутствие значимой разницы наличия функциональных ограничений, низкой академической успеваемости и отклонений поведения в 11 лет по сравнению с плацебо.
  • Улучшение координации, зрительно-моторной интеграции, зрительного восприятия в 11 лет [1,7—11].

Исследование «Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity», проведённое в течение длительного времени (наблюдение за детьми, получавшими кофеин в неонатальном периоде, осуществлено до достижения ими 12 лет) дало наиболее ценные результаты о безопасности кофеина (см. выше). Учёные подтвердили, что кофеин не имеет отрицательного воздействия на развивающийся мозг недоношенного ребёнка, но также способствует улучшению его функции через предупреждение гипоксии при его назначении в режиме: нагрузочная доза 20 мг/кг и поддерживающая доза — 5 мг/кг.

Остальные схемы введения кофеина или введение кофеина детям, не требующим проведения респираторной терапии, и дальнейшие последствия до конца ещё не изучены.

  • Улучшение сократительной способности диафрагмы спустя 30 минут после введения нагрузочной дозы кофеина.
  • Снижение уровня провоспалительных цитокинов и, как следствие, снижение воспаления в лёгочной ткани, вызванного гипероксией.
  • Стимуляция синтеза белка сурфактанта В через цАМФ-зависимый путь.
  • Диуретический эффект, вероятно, через выведение избыточной жидкости из лёгких, что также сопровождается облегчением дыхания [1,4].

Клиническое проявление:

  • Снижение потребности в проведении ИВЛ (в среднем на 1 неделю).
  • Снижение зависимости от дополнительного кислорода в 36 недель постменструального возраста (ПМВ).
  • Снижение риска возникновения БЛД в 36 постменструального возраста.
  • Улучшение вентиляции лёгких.
  • Снижение частоты апноэ.
  • Снижение вероятности «неудачной» экстубации (отлучения от вентилятора).
  • Улучшение лёгочной функции в 11 лет [1,4,7—11].

Кофеин снижает необходимость использования ИВЛ, которая, с одной стороны, улучшает оксигенацию, а, с другой стороны, оказывает отрицательное влияние на развивающиеся лёгкие и головной мозг недоношенного ребёнка. Однако кофеин не является лекарством, напрямую воздействующим на лёгкие.

Наибольшим преимуществом кофеин обладает при назначении детям, нуждающимся в проведении респираторной терапии.

  • Инотропное влияние — улучшение сократительной функции.
  • Увеличение сердечного выброса.
  • Вазопрессорный эффект [1,4].

Клиническое проявление:

  • Снижение необходимости лечения артериального протока (ОАП).
  • Снижение вероятности хирургической коррекции ОАП.
  • Снижение потребности в проведении вазопрессорной терапии [1,4,7].

По данным исследований кофеин имеет следующее влияние:

Снижение
возникновения БЛД		RR 0.67, 95% CI 0.56–0.81*
Снижение смерти
или возникновения БЛД		RR 0.84, 95% CI 0.73–0.95**
Снижение необходимости
лечения ОАП		RR 0.71, 95% CI 0.60–0.84**
Снижение
развития ВЖК		RR 0.75, 95% CI 0.67–0.83**
Снижение необходимости
лечить РН		RR 0.85, 95% CI 0.83–0.88**
Снижение вероятности
использования ГКС		RR 0.65, 95% CI 0.47–0.90**
Отсутствие влияния
на возникновение НЭК		RR 1.03, 95% CI 0.90–1.18**

*качество доказательств умеренное, **качество доказательств низкое [4]

RR – отношение рисков / относительный риск (Risk Ratio / Relative Risk). Чем меньше RR относительно 1, тем более выражен эффект. 1 означает, что эффект лечения в группе сравнения (+кофеин) равен эффекту в группе контроля (+плацебо).

Самым масштабным исследованием по изучению ближайших и отдалённых последствий применения лекарства у недоношенных детей является исследование «Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity» («САР») [7].

2. Фармакокинетика

Кофеин имеет два пути введения – внутривенный и пероральный. Путь введения кофеина не влияет на его биодоступность. После приёма per os препарат быстро и полностью всасывается. Пиковая концентрация достигается спустя менее 1 часа после введения/приёма [1].

Большинство исследований, посвящённых изучению фармакокинетики кофеина, проведены в 1970—1990-х годах.

Метаболизм кофеина происходит в печени с участием ферментов семейства цитохромов — CYP1A2 и ксантиноксидазы [12]. Эффективность метаболизма увеличивается с возрастом ребёнка и достигает полной зрелости к 1 году [1]. Зрелость ферментов печени, участвующих в обезвреживании кофеина, во многом зависит от постнатального возраста ребёнка, а не от гестационного возраста или веса при рождении.

У недоношенных детей около 80—86% препарата выводится с мочой в неизмененном виде [1,5]. Из-за незрелости почек способность к выведению лекарства у новорождённых детей снижена. Скорость выведения зависит от гестационного возраста, постконцептуального возраста, проводимого парентерального питания и сопутствующих заболеваний.

Период полужизни кофеина зависит от активности обезвреживающих ферментов и зрелости почек. У недоношенных детей период полужизни кофеина составляет 40—230 часов [4], уменьшаясь до 2—4 часов к возрасту 6—8 месяцев постменструального возраста [1].

Учитывая особенности обезвреживания и выведения кофеина, следует помнить, что он может сохраняться в терапевтической концентрации спустя несколько дней после его отмены.

После отмены кофеина, вводимого при поддерживающей дозе 5 мг/кг, достижение субтерапевтической концентрации препарата в крови занимает до 5—12 суток [12,13].

Рутинный мониторинг концентрации кофеина в плазме не рекомендован. Однако в некоторых ситуациях он может быть полезен — при почечной и/или печёночной недостаточности, при плохом ответе на лечение [14]. Кофеин может быть измерен в плазме крови, слюне (уровень кофеина в слюне хорошо коррелирует с его содержанием в сыворотке) и моче при помощи ИФА — наиболее доступного метода или при помощи жидкостной хроматографии — более точного метода [1]. И также возможен мониторинг при использовании сухого пятна крови во избежание чрезмерных потерь крови от анализов. Дополнительно см. презентацию в нашем профиле в инстаграм «Профилактика анемии недоношенных».

Эффективная концентрация кофеина в плазме составляет 5—25 мг х л-1, токсическая — более 40—50 мг х л-1 [1,5,14].

3. Побочные эффекты

При назначении кофеина в стандартной дозе и режиме введения возможно возникновение побочных эффектов. Наиболее часто отмечаются:

  • гипогликемия (периодически необходим мониторинг уровня гликемии);
  • повышенное потребление кислорода, усиление метаболических реакций (что проявляется малой прибавкой веса, 15 г/кг/сут вместо желаемой 30 г/кг/сут в первые три недели лечения);
  • тахикардия (при ЧСС более 180 ударов в минуту необходима отмена препарата), аритмия;
  • рвота, вздутие живота (в исследованиях не подтверждено, что кофеин увеличивает риск НЭК);
  • раздражительность, судороги [1,4,7,14].

Стандартная доза и режим введения кофеина являются наиболее изученными и признаны безопасными.

Кофеин имеет лучший профиль безопасности по сравнению с теофиллином и аминофиллином [3].

При возникновении побочных эффектов дозу кофеина необходимо уменьшить или отменить препарат [14].

Подробнее о применении кофеина у недоношенных детей — кому, когда и сколько — в статье «Назначение кофеина недоношенным».

Список источников

[1] Moschino L, Zivanovic S, Hartley C, et al. Caffeine in preterm infants: where are we in 2020? ERJ Open Res 2020; 6: 00330-2019 [https://doi.org/10.1183/23120541.00330-2019].

[2] Kesavan K, Parga J. Apnea of Prematurity: Current Practices and Future Directions. NeoReviews Mar 2017, 18 (3) e149-e160; DOI: 10.1542/neo.18-3-e149.

[3] Aranda JV, Gorman W, Bergsteinsson H, Gunn T. Efficacy of caffeine in treatment of apnea in the low-birth-weight infant. J Pediatr. 1977;90(3):467-472. doi:10.1016/s0022-3476(77)80718-x.

[4] Dobson NR, Hunt CE. Caffeine: an evidence-based success story in VLBW pharmacotherapy. Pediatr Res 84, 333–340 (2018). https://doi.org/10.1038/s41390-018-0089-6.

[5] Dinh KL. Apnea of Prematurity. In: Benavidis S, Nahata MC, editors. Pediatric Pharmacotherapy. American College of Clinical Pharmacy; 2013. pp. 190—7.

[6] Martin RJ. Pathophysiology of Apnea of Prematurity. In: Polin RA, Abman SH, Rowitch DH, Benitz WE, Fox WW, editors. Fetal and Neonatal Physiology; 2017. Elsevier. pp. 1595—603.

[7] Schmidt B, Roberts RS, Davis P, et al; Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group. Caffeine therapy for apnea of prematurity. N Engl J Med. 2006;354(20):2112–2121.

[8] Schmidt B, Roberts RS, Davis P, et al. Long-term effects of caffeine therapy for apnea of prematurity. N Engl J Med 2007; 357: 1893–1902.

[9] Schmidt B, Anderson PJ, Doyle LW, et al. Survival without disability to age 5 years after neonatal caffeine therapy for apnea of prematurity. JAMA 2012; 307: 275–282.

[10] Schmidt B, Roberts RS, Anderson PJ, et al. Academic performance, motor function, and behavior 11 years after neonatal caffeine citrate therapy for apnea of prematurity: an 11-year follow-up of the CAP randomized clinical trial. JAMA Pediatr 2017; 171: 564–572.

[11] Mürner-Lavanchy IM, Doyle LW, Schmidt B, et al. Neurobehavioral outcomes 11 years after neonatal caffeine therapy for apnea of prematurity. Pediatrics 2018; 141: e20174047.

[12] Doyle, J., Davidson, D., Katz, S. et al. Apnea of prematurity and caffeine pharmacokinetics: potential impact on hospital discharge. J Perinatol 36, 141–144 (2016). https://doi.org/10.1038/jp.2015.167.

[13] Chung J, Aghai Z, Amendolia B, Bhat V, Saslow J. Stopping caffeine in premature neonates: How long does it take for level of caffeine to fall below the therapeutic range? Pediatrics May 2018, 142 (1 MeetingAbstract) 155; DOI: 10.1542/peds.142.1_MeetingAbstract.155

[14] Caffeine Citrate. NeoFax — Drug Monograph Summary. Thompson Reuters; 2020. pp. 144—8.

Добавить комментарий