Кофеин для недоношенных детей

18.09.2020 @pediatrics_rus Нет комментариев

Кофеин – один из наиболее часто назначаемых препаратов в неонатологии [1]. Кофеин рекомендуется с целью профилактики и лечения апноэ у недоношенных детей, а также успешного облегчения прекращения искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ) [2].

Эффективность кофеина впервые была продемонстрирована в исследовании, выполненном в 1970-х годах с участием 18 недоношенных детей, страдающих апноэ [3].

Использование кофеина при лечении недоношенных детей существенно возросло в последние годы: с 23% в 1990 году до 96% в 2010 году [4].

1. Фармакодинамика кофеина

Кофеин относится к группе метилксантинов и является неспецифическим блокатором двух из четырёх известных аденозиновых рецепторов — А1 и А, расположенных в нескольких отделах головного мозга. Аденозиновые рецепторы также обнаружены и в других органах и тканях, например, в сетчатке, сердце, сосудах, почках, ЖКТ, бронхах и пр. [4,5].

По сравнению с другими препаратами этой же группы — теофиллином — кофеин обладает бо́льшим центральным действием и меньшим периферическим [4].

Механизм действия кофеина

  • Биохимический эффект:

Блокирует активность аденозина*: связывание с А1 ведет к повышению цАМФ [4], а связывание с А2А на ГАМК-ергических нейронах ведет к снижению ГАМК [6].

*Аденозин вызывает депрессию дыхательного центра, прекращение его влияния ведет к активации центра [4]

  • Клинический эффект:

Стимулирует / возбуждает дыхательный центр.

Снижение активности аденозиновых рецепторов ведёт к вторичным изменениям баланса других нейромедиаторов: норадреналина, серотонина, ацетилхолина, глутамина, ГАМК и пр. [4].

  • Биохимический эффект:

Повышает концентрацию цАМФ и цГМФ [5].

  • Клинический эффект:

Вызывает расслабление дыхательных путей (снижает сопротивление) [5] и влияет на воспаление [4].

  • Биохимический эффект:

Освобождает выход ионов кальция из ЭПС [4].

  • Клинический эффект:

Способствует закрытию артериального протока [4].

  • Биохимический эффект:

Снижает концентрацию простагландинов [4].

  • Клинический эффект:

Способствует закрытию артериального протока [4].

Эффекты кофеина

Во многих исследованиях установлены предполагаемые эффекты действия кофеина и его клинические эффекты:

  • Снижение аденозинергического влияния на инспираторные нейроны в стволе мозга и повышение их активности.
  • Повышение чувствительности нейронов к углекислому газу и уменьшение дыхательной депрессии через влияние на рецептор А1 и периферические хеморецепторы.
  • Нейропротективное противовоспалительное действие.
  • Улучшение процессов миелинизации и созревания олигодендроцитов. Облегчение арборизации в белом веществе мозга, подвергнутого гипоксии.
  • Антиапоптический эффект (предполагаемо) через снижение активности ФНО-альфа и ИЛ-10 [1,4,6].

Клиническое проявление:

  • Повышение активности коры головного мозга без повышения судорожной активности.
  • Снижение риска и частоты возникновения смерти, инвалидности, церебрального паралича и отставания развития в возрасте 18—21 месяца (скорректированный возраст) по сравнению с плацебо.
  • Отсутствие значимой разницы наступления смерти или тяжёлой инвалидности (поражения моторики, проблем поведения, глухоты, слепоты) в 5 лет по сравнению с плацебо.
  • Улучшение моторной функции в 5 и 11 лет.
  • Отмечено отсутствие значимой разницы наличия функциональных ограничений, низкой академической успеваемости и отклонений поведения в 11 лет по сравнению с плацебо.
  • Улучшение координации, зрительно-моторной интеграции, зрительного восприятия в 11 лет [1,7—11].

Исследование «САР», проведённое в течение длительного времени (наблюдение за детьми, получавшими кофеин в неонатальном периоде, осуществлено до достижения ими 12 лет) дало наиболее ценные результаты о безопасности кофеина (см. выше). Учёные подтвердили, что кофеин не имеет отрицательного воздействия на развивающийся мозг недоношенного ребёнка, но также способствует улучшению его функции через предупреждение гипоксии.

  • Улучшение сократительной способности диафрагмы спустя 30 минут после введения нагрузочной дозы кофеина.
  • Снижение уровня провоспалительных цитокинов и, как следствие, снижение воспаления в лёгочной ткани, вызванного гипероксией.
  • Стимуляция синтеза белка сурфактанта В через цАМФ-зависимый путь.
  • Диуретический эффект, вероятно, через выведение избыточной жидкости из лёгких, что также сопровождается облегчением дыхания [1,4].

Клиническое проявление:

  • Снижение потребности в проведении ИВЛ (в среднем на 1 неделю).
  • Снижение зависимости от дополнительного кислорода в 36 недель постменструального возраста (ПМВ).
  • Снижение риска возникновения БЛД в 36 постменструального возраста.
  • Улучшение вентиляции лёгких.
  • Снижение частоты апноэ.
  • Снижение вероятности «неудачной» экстубации (отлучения от вентилятора).
  • Улучшение лёгочной функции в 11 лет [1,4,7—11].

Кофеин снижает необходимость использования ИВЛ, которая, с одной стороны, улучшает оксигенацию, а, с другой стороны, оказывает отрицательное влияние на развивающиеся лёгкие и головной мозг недоношенного ребёнка. Однако кофеин не является лекарством, напрямую воздействующим на лёгкие.

  • Инотропное влияние — улучшение сократительной функции.
  • Увеличение сердечного выброса.
  • Вазопрессорный эффект [1,4].

Клиническое проявление:

  • Снижение необходимости лечения артериального протока (ОАП).
  • Снижение вероятности хирургической коррекции ОАП.
  • Снижение потребности в проведении вазопрессорной терапии [1,4,7].

По данным исследований кофеин имеет следующее влияние:

Снижение
возникновения БЛД
RR 0.67, 95% CI 0.56–0.81*
Снижение смерти
или возникновения БЛД
RR 0.84, 95% CI 0.73–0.95**
Снижение необходимости
лечения ОАП
RR 0.71, 95% CI 0.60–0.84**
Снижение
развития ВЖК
RR 0.75, 95% CI 0.67–0.83**
Снижение необходимости
лечить РН
RR 0.85, 95% CI 0.83–0.88**
Снижение вероятности
использования ГКС
RR 0.65, 95% CI 0.47–0.90**
Отсутствие влияния
на возникновение НЭК
RR 1.03, 95% CI 0.90–1.18**

*качество доказательств умеренное, **качество доказательств низкое [4]

RR – отношение рисков / относительный риск (Risk Ratio / Relative Risk). Чем меньше RR относительно 1, тем более выражен эффект. 1 означает, что эффект лечения в группе сравнения (+кофеин) равен эффекту в группе контроля (+плацебо).

Самым масштабным исследованием по изучению ближайших и отдалённых последствий применения лекарства у недоношенных детей является исследование «Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity» («САР») [7].

2. Фармакокинетика

Кофеин имеет два пути введения – внутривенный и пероральный. Путь введения кофеина не влияет на его биодоступность. После приёма per os препарат быстро и полностью всасывается. Пиковая концентрация достигается спустя менее 1 часа после введения/приёма [1].

Большинство исследований, посвящённых изучению фармакокинетики кофеина, проведены в 1970—1990-х годах.

Метаболизм кофеина происходит в печени с участием ферментов семейства цитохромов — CYP1A2 и ксантиноксидазы [12]. Эффективность метаболизма увеличивается с возрастом ребёнка и достигает полной зрелости к 1 году [1]. Зрелость ферментов печени, участвующих в обезвреживании кофеина, во многом зависит от постнатального возраста ребёнка, а не от гестационного возраста или веса при рождении.

У недоношенных детей около 80—86% препарата выводится с мочой в неизмененном виде [1,5]. Из-за незрелости почек способность к выведению лекарства у новорождённых детей снижена. Скорость выведения зависит от гестационного возраста, постконцептуального возраста, проводимого парентерального питания и сопутствующих заболеваний.

Период полужизни кофеина зависит от активности обезвреживающих ферментов и зрелости почек. У недоношенных детей период полужизни кофеина составляет 40—230 часов [4], уменьшаясь до 2—4 часов к возрасту 6—8 месяцев (постменструальный возраст) [1].

Учитывая особенности обезвреживания и выведения кофеина, следует помнить, что он может сохраняться в терапевтической концентрации спустя несколько дней после его отмены.

После отмены кофеина, вводимого при поддерживающей дозе 5 мг/кг, достижение субтерапевтической концентрации препарата в крови занимает до 5—12 суток [12,13].

Рутинный мониторинг концентрации кофеина в плазме не рекомендован. Однако в некоторых ситуациях он может быть полезен — при недостаточности печени и/или почек, при плохом ответе на лечение [14]. Кофеин может быть измерен в плазме крови, слюне (уровень кофеина в слюне хорошо коррелирует с его содержанием в сыворотке) и моче при помощи ИФА — наиболее доступного метода или при помощи жидкостной хроматографии — наиболее точного метода [1]. И также возможен мониторинг при использовании сухого пятна крови во избежание чрезмерных потерь крови от анализов. Дополнительно см. презентацию в нашем профиле в инстаграм «Профилактика анемии недоношенных».

Эффективная концентрация кофеина в плазме составляет 5—25 мг х л-1, токсическая — более 40—50 мг х л-1 [1,5,14].

3. Побочные эффекты

При назначении кофеина в стандартной дозе и режиме введения побочные эффекты возникают редко. У некоторых детей возможны:

  • гипогликемия (периодически необходим мониторинг уровня гликемии);
  • повышенное потребление кислорода, усиление метаболических реакций (что проявляется малой прибавкой веса, 15 г/кг/сут вместо желаемой 30 г/кг/сут в первые три недели лечения);
  • тахикардия (при ЧСС более 180 ударов в минуту необходима отмена препарата), аритмия;
  • рвота, вздутие живота (в исследованиях не подтверждено, что кофеин увеличивает риск НЭК);
  • раздражительность, судороги [1,4,7,14].

Стандартная доза и режим введения кофеина являются наиболее изученными и признаны безопасными.

Кофеин имеет лучший профиль безопасности по сравнению с теофиллином и аминофиллином [3].

При возникновении побочных эффектов дозу кофеина необходимо уменьшить или отменить препарат [14].

Подробнее о применении кофеина у недоношенных детей — кому, когда и сколько — в статье «Назначение кофеина недоношенным».

На этом всё. Статья окончена.

Список источников и дополнительные материалы находятся ниже в секции «Информация к статье».

Поделиться ссылкой на статью:

Share on telegram
Share on vk
Share on facebook
Share on twitter
Share on facebook
Share on google
Share on linkedin
Share on pinterest
Share on whatsapp
Share on odnoklassniki
Share on email

Информация к статье:

Теги:
Список источников

[1] Moschino L, Zivanovic S, Hartley C, et al. Caffeine in preterm infants: where are we in 2020? ERJ Open Res 2020; 6: 00330-2019 [https://doi.org/10.1183/23120541.00330-2019].

[2] Kesavan K, Parga J. Apnea of Prematurity: Current Practices and Future Directions. NeoReviews Mar 2017, 18 (3) e149-e160; DOI: 10.1542/neo.18-3-e149.

[3] Aranda JV, Gorman W, Bergsteinsson H, Gunn T. Efficacy of caffeine in treatment of apnea in the low-birth-weight infant. J Pediatr. 1977;90(3):467-472. doi:10.1016/s0022-3476(77)80718-x.

[4] Dobson NR, Hunt CE. Caffeine: an evidence-based success story in VLBW pharmacotherapy. Pediatr Res 84, 333–340 (2018). https://doi.org/10.1038/s41390-018-0089-6.

[5] Dinh KL. Apnea of Prematurity. In: Benavidis S, Nahata MC, editors. Pediatric Pharmacotherapy. American College of Clinical Pharmacy; 2013. pp. 190—7.

[6] Martin RJ. Pathophysiology of Apnea of Prematurity. In: Polin RA, Abman SH, Rowitch DH, Benitz WE, Fox WW, editors. Fetal and Neonatal Physiology; 2017. Elsevier. pp. 1595—603.

[7] Schmidt B, Roberts RS, Davis P, et al; Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group. Caffeine therapy for apnea of prematurity. N Engl J Med. 2006;354(20):2112–2121.

[8] Schmidt B, Roberts RS, Davis P, et al. Long-term effects of caffeine therapy for apnea of prematurity. N Engl J Med 2007; 357: 1893–1902.

[9] Schmidt B, Anderson PJ, Doyle LW, et al. Survival without disability to age 5 years after neonatal caffeine therapy for apnea of prematurity. JAMA 2012; 307: 275–282.

[10] Schmidt B, Roberts RS, Anderson PJ, et al. Academic performance, motor function, and behavior 11 years after neonatal caffeine citrate therapy for apnea of prematurity: an 11-year follow-up of the CAP randomized clinical trial. JAMA Pediatr 2017; 171: 564–572.

[11] Mürner-Lavanchy IM, Doyle LW, Schmidt B, et al. Neurobehavioral outcomes 11 years after neonatal caffeine therapy for apnea of prematurity. Pediatrics 2018; 141: e20174047.

[12] Doyle, J., Davidson, D., Katz, S. et al. Apnea of prematurity and caffeine pharmacokinetics: potential impact on hospital discharge. J Perinatol 36, 141–144 (2016). https://doi.org/10.1038/jp.2015.167.

[13] Chung J, Aghai Z, Amendolia B, Bhat V, Saslow J. Stopping caffeine in premature neonates: How long does it take for level of caffeine to fall below the therapeutic range? Pediatrics May 2018, 142 (1 MeetingAbstract) 155; DOI: 10.1542/peds.142.1_MeetingAbstract.155

[14] Caffeine Citrate. NeoFax — Drug Monograph Summary. Thompson Reuters; 2020. pp. 144—8.